中国的魏晋南北朝时期是一段分裂割据的历史，中原地区分成若干个地方政权，战乱频繁，政权更迭，民族的融合组建速度加快。但是，尽管局势动荡，新疆依然与中原王朝或区域性政权保持密切的联系。

　　东汉灭亡以后，在新疆政治舞台上活动并建立过政权的古代民族主要有鲜卑、柔然、高车、（本字无法显示：“口+厌”）哒等。

　　这一时期中原政权对新疆的管辖以三国时期的曹魏王朝为最早。魏承汉制，曾于221年设西域戊己校尉，官府设在高昌（吐鲁番）；于227年至232年间，增高西域长史，官府设在海头（罗布淖尔东北）。根据史书记载，当时西域各地每年向魏国交纳贡奉，情形与汉朝治下差不多。

　　司马炎建立西晋（265—317）后，沿用汉例，凉州刺史下属戊巳校尉管辖西域。晋朝在西域还设立“校尉”、“都尉”等职，并给当地诸部落首领册以爵位和封号，以维护晋朝对天南地北各地的统治。西晋末年，前凉政权（301—376）创建者张骏发兵西征，打败西晋设于高昌的西域“戊巳校尉”赵贞后，在那里设高昌郡，郡下设县，县下有乡、里，高昌郡及下属县、乡、里管理制度之创设是西域推行郡县制的开端。

　　西晋之后，中原地区大乱，河西地区先后存在过汉族张氏、氐氏、李氏，匈奴人沮渠氏，鲜卑人秃发氏等建立的割据政权，他们都曾将其政治影响西扩，天山南北各地一度成为河西诸割据王朝疆域的一部分。

　　公元386年，中国北方游牧民族——鲜卑拓跋建立了北魏王朝（386——534），随即迅速将其实力范围延伸至西域，并与同时期进入天山南北各地的柔然、高车、（本字无法显示：“口+厌”）哒等古代民族共同演绎了一幕幕惊心动魄的历史篇章。

　　柔然又作“蠕蠕”、“茹茹”，其祖木骨闾初为鲜卑所属。公元402年柔然首领社仑在任时期，兼并周围其他小部落，建立了柔然汗国。随之便将其势力扩展到西域，焉耆、伊吾、高昌、龟兹等地一度归其所辖。这便自然同此前已进入西域的北魏王朝发生矛盾，双方不时发生激烈争斗。北魏太平真君年间（440——451），北魏派军队西征柔然，占领鄯善等地，并加以统治，后又攻占焉耆。大致在此同时，原归属柔然的高车副伏罗部首领阿伏至罗与堂弟穷奇率部出走，脱离柔然，由蒙古高原南下进入吐鲁番盆地，建立高车王国。并同北魏联盟，双方共同对付柔然。北魏对西域的统治影响久远，宋（960——1279）元（1206——1368）时期西北各族仍将中国称为“桃花石”，一些学者研究认为，其原始涵义即创建北魏的“拓跋”部的音译。

　　高车占领高昌地区后，推翻了柔然于460年扶持的高昌政权阚氏家族。公元496年柔然再度攻占高昌，立金城（兰州）汉人麴嘉为王。高昌麴氏王朝自此子孙相沿，直到公元640年灭亡，统治吐鲁番诸地长达一个半世纪之久。麴氏王朝是当时西域各族地方王朝中惟一的汉人政权，其域内通行汉文。20世纪考古学家在吐鲁番地区发现的汉文书，有不少是麴氏王朝时期遗物。

　　这一时期统治天山南部诸地的是（本字无法显示：“口+厌”）哒。（本字无法显示：“口+厌”）哒，印度和东罗马史家称之为“白匈奴”，初游牧于中亚地区。5世纪末，乘西域局势混乱之机，（本字无法显示：“口+厌”）哒越过帕米尔，从柔然手中攻取了龟兹、姑墨、疏勒等地，也参加了对西域统治权的角逐。

　　在结束魏晋南北朝时期新疆四分五裂局面的过程中，突厥的勃兴和强大无疑起到重要的作用。突厥最初的游牧活动在金山（今阿尔泰山）以南地区，因金山形似兜鏊，故名“突厥”，最初役属于柔然，为其鍛奴。公元552年，突厥首领阿史那土门在征服铁勒诸部后，实力增强，逐大胜柔然，建立突厥汗国，土门令其弟室点密统领大军西征，室点密征服西域各地，建都于大尤勒都斯河谷，分遣吐屯（匈奴官名）监护各地，又大破（本字无法显示：“口+厌”）哒，将其势力范围延伸至中亚各地。强盛时期的突厥汗国疆域东至辽东，西达里海，南到阿姆河，北据贝加尔湖广大地区。6世纪中叶，突厥汗国分裂为东西两部分，阿尔泰和天山以西为西突厥汗国辖地。

　　公元3世纪——5世纪，西域各民族间的迁移和流动，推动了天南地北和塔里木盆地周围各地民族的大分化大融合。一些民族被其他民族归并，从此不见于史书记载。与此同时，又有一些新的民族组合体出现在历史舞台上，例如突厥人等。突厥汗国建立并统一西域后，粟特（中亚古族），铁勒各部以及其他一些北方民族，如奚、契丹、黠戛斯（今柯尔克孜族的祖先）、回鹘等皆在突厥汗国统治下，突厥可汗对他们分而治之，采取不同的统治形式，民族间的分离融合大为加快。

帕米尔高原上的古代城堡遗址

吐鲁番出土著人的盛唐时期绢画